HATU
| HATU | |
|---|---|
 Strukturní vzorec | |
| Obecné | |
| Systematický název | Hexafluorofosforečnan dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methyliden]-dimethylazania |
| Sumární vzorec | C10H15F6N6OP |
| Vzhled | bílé krystaly |
| Identifikace | |
| Registrační číslo CAS | 148893-10-1 |
| PubChem | 9886157 |
| SMILES | CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C2=C(C=CC=N2)N=N1.F[P-](F)(F)(F)(F)F |
| InChI | InChI=1S/C10H15N6O.F6P/c1-14(2)10(15(3)4)17-16-9-8(12-13-16)6-5-7-11-9;1-7(2,3,4,5)6/h5-7H,1-4H3;/q+1;-1 |
| Vlastnosti | |
| Molární hmotnost | 380,23 g/mol |
Některá data mohou pocházet z datové položky. | |
Hexafluorofosforečnan azabenzotriazoltetramethyluronia, zkráceně HATU, je organická sloučenina používaná při syntéze peptidů na tvorbu aktivních esterů z karboxylových kyselin; společně s N,N-diizopropylethylaminem (Hünigovou zásadou) nebo triethylaminem napomáhá vytváření amidových vazeb.
Historie a příprava
[editovat | editovat zdroj]HATU poprvé popsal Louis A. Carpino v roce 1993 jako činidlo pro přípravu aktivních esterů odvozených od 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt).[1] HATU se připravuje reakcí HOAt a hexafluorofosforečnanu N,N,N’,N’-tetramethylchlorformamidinia (TCFH) v zásaditém prostředí[2] a může se vyskytovat jako uroniová sůl (O-forma) nebo jako méně reaktivní iminiová sůl (N-forma). Při první přípravě byla získána O-forma HATU; skutečná struktura, zjištěná pomocí rentgenové krystalografie a NMR, spíše ale odpovídala méně reaktivnímu guanidiniovému izomeru.[3] Čistý uroniový izomer je možné získat, jestliže se k přípravě HATU místo HOAt použije jeho draselná sůl KOAt a reakční směs se zpracovává rychle, aby se zabránilo izomerizaci.
Reakce
[editovat | editovat zdroj]HATU se často používá při acylacích aminů za účelem vytvoření amidů. Tyto přípravy se provádějí ve dvou krocích, kterými jsou: (1) reakce karboxylové kyseliny s HATU za vzniku OAt-aktivního esteru; (2) nukleofilní adice aminu na aktivní ester.
Mechanismus aktivace karboxylové kyseliny pomocí HATU (s využitím lépe dostupného iminiového izomeru, u uroniového je ale podobný) a následné N-acylace je zobrazen na obrázku níže. V prvním kroku karboxylátový anion (vzniklý deprotonací organickou zásadou, zde nezobrazenou) a reaguje s HATU za vzniku nestálé O-acyl(tetramethyl)izouroniové soli. Tato sůl poté reaguje s aniontem OAt, čímž se vytváří OAt-aktivní ester a stechiometrické množství tetramethylmočoviny. Po přidání nukleofilu, například aminu, na aktivní ester OAt dochází k acylaci.
Vysoká účinnost a rychlý průběh této reakce jsou způsobeny efektem sousedních skupin v okolí pyridinového dusíku, který stabilizuje amin prostřednictvím přechodného stavu tvořeného sedmičlenným kruhem propojeným vodíkovými vazbami.[4]
Díky vysoké účinnosti obdobných reakcí se HATU používá pro vnitromolekulární amidace, lze takto získat například cyklotetrapeptidy z lineárních tetrapeptidů.[5] Jako rozpouštědlo obvykle slouží dimethylformamid, je ale možné použít i jiná aprotická polární rozpouštědla.[6]
Bezpečnost
[editovat | editovat zdroj]HATU vyvolává alergické reakce[7] a dráždí kůži.[8][9]
Analýzou prostřednictvím diferenční skenovací kalorimetrie bylo zjištěno, že tato látka může být výbušná.[10]
Reference
[editovat | editovat zdroj]V tomto článku byl použit překlad textu z článku HATU na anglické Wikipedii.
- ↑ Louis A. Carpino. 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole. An efficient peptide coupling additive. Journal of the American Chemical Society. 1993, s. 4397–4398. doi:10.1021/ja00063a082. Bibcode 1993JAChS.115.4397C.
- ↑ New reagents for peptide couplings. USA. Patentový spis WO1994007910A1. 1994-04-14. Dostupné: <online> [cit. 2025-10-28].
- ↑ Louis A. Carpino, Hideko Imazumi, Ayman El-Faham, Fernando J. Ferrer, Chongwu Zhang, Yunsub Lee, Bruce M. Foxman, Peter Henklein, Christiane Hanay, Clemens Mügge, Holger Wenschuh, Jana Klose, Michael Beyermann, Michael Bienert. The Uronium/Guanidinium Peptide Coupling Reagents: Finally the True Uronium Salts. Angewandte Chemie International Edition. 2002, s. 441–445. doi:10.1002/1521-3773(20020201)41:3<441::AID-ANIE441>3.0.CO;2-N. PMID 12491372.
- ↑ Louis A. Carpino, Hideko Imazumi, Bruce M. Foxman, Michael J. Vela, Peter Henklein, Ayman El-Faham, Jana Klose, Michael Bienert. Comparison of the Effects of 5- and 6-HOat on Model Peptide Coupling Reactions Relative to the Cases for the 4- and 7-Isomers†,‡. Organic Letters. 2000, s. 2253–2256. doi:10.1021/ol006013z. PMID 10930256.
- ↑ Thomas Müntener; Fabienne Thommen; Daniel Joss; Jérémy Kottelat; Alessandro Prescimone; Daniel Häussinger. Synthesis of chiral nine and twelve-membered cyclic polyamines from natural building blocks. Chemical Communications. 2019-04-16, s. 4715–4718. Dostupné online. ISSN 1364-548X. doi:10.1039/C9CC00720B. PMID 30942236.
- ↑ Amine to Amide (Coupling) - HATU [online]. [cit. 2025-10-28]. Dostupné online.
- ↑ Kate J. McKnelly; William Sokol; James S. Nowick. Anaphylaxis Induced by Peptide Coupling Agents: Lessons Learned from Repeated Exposure to HATU, HBTU, and HCTU. The Journal of Organic Chemistry. 2020-02-07, s. 1764–1768. Dostupné online. ISSN 0022-3263. doi:10.1021/acs.joc.9b03280. PMID 31849224.
- ↑ Test No. 429: Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay. [s.l.]: [s.n.], 2010. Dostupné online.
- ↑ Jessica C. Graham, Alejandra Trejo-Martin, Martyn L. Chilton, Jakub Kostal, Joel Bercu, Gregory L. Beutner, Uma S. Bruen, David G. Dolan, Stephen Gomez, Jedd Hillegass, John Nicolette, Matthew Schmitz. An Evaluation of the Occupational Health Hazards of Peptide Couplers. Chemical Research in Toxicology. 2022-06-20, s. 1011–1022. ISSN 0893-228X. doi:10.1021/acs.chemrestox.2c00031. PMID 35532537.
- ↑ Jeffrey B. Sperry, Christopher J. Minteer, Jing Ya Tao, Rebecca Johnson, Remzi Duzguner, Michael Hawksworth, Samantha Oke, Paul F. Richardson, Richard Barnhart, David R. Bill, Robert A. Giusto. Thermal Stability Assessment of Peptide Coupling Reagents Commonly Used in Pharmaceutical Manufacturing. Organic Process Research & Development. 2018-09-21, s. 1262–1275. Dostupné online. ISSN 1083-6160. doi:10.1021/acs.oprd.8b00193.